Rond 1930 reisde een jong archeologenechtpaar, Ewoud Winsbrugge-Hennegouwen en Julia Winsbrugge-Hennegouwen (de ouders van Sarah), naar Egypte. Ondanks alle waarschuwingen van de bevolking gingen ze toch de tombe van Toetanchamon binnen. Volgens de overleveringen nam het echtpaar Winsbrugge-Hennegouwen iets kostbaars mee uit het graf van de jonggestorven farao. Niemand weet of het uit wetenschappelijk oogpunt, uit hebberigheid, uit noodzaak was. Het echtpaar heeft het geheim van de verblijfplaats van de schat meegenomen in hun graf. Volgens Victor zijn haar ouders omgekomen door een tragisch ongeluk.

Een oud gebouw, uit ongeveer 1900, wordt nu gebruikt als internaat. Er leven tien jongeren samen met Victor, de strenge conciërge van Het Huis Anubis. Centraal in het programma staat de ontwikkeling van de jongeren en Het Huis Anubis dat een geheim bewaart.

Nienke Martens (gespeeld door Loek Beernink) komt als nieuweling naar het internaat. Aan het begin wordt ze uitgesloten en gepest door de meeste andere bewoners. Ze denken dat Nienke meer weet van de verdwijning van de spoorloze huisgenoot Joyce en ze wordt er ook mee in verband gebracht. Al gauw raakt Nienke bevriend met Fabian (gespeeld door Lucien van Geffen), later voegt ook Nienkes kamergenoot, Amber (gespeeld door Iris Hesseling), zich bij de nieuwkomer. Samen met Fabian, Amber en later ook Patricia (gespeeld door Vreneli van Helbergen) en Appie (gespeeld door Achmed Akkabi) is Nienke een eeuwenoude schat op het spoor die de vroegere bewoners - meneer en mevrouw Winsbrugge-Hennegouwen - in Het Huis Anubis verstopt hebben. Ondertussen ontdekken de andere vrienden en vriendinnen van Joyce dat meneer Van Swieten, het hoofd van de school, mevrouw Van Engelen, lerares en de opzichter van het internaat, Victor, meer weten over de verdwijning van Joyce. Er worden steeds nieuwe aanwijzingen gevonden, die uiteindelijk zullen leiden naar de schat van Het Huis Anubis ...